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從"有前景"到"新突破":徐醫(yī)大揭示結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移治療新靶點

文章來源:轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)發(fā)布日期:2025-05-14瀏覽次數(shù):17
本研究中,研究人員發(fā)現(xiàn)LINC02167 在結(jié)直腸癌(CRC)組織中上調(diào),并且與晚期臨床特征和不良預(yù)后密切相關(guān)。功能分析表明,LINC02167 在體外增強 CRC 細(xì)胞遷移和侵襲,在體內(nèi)促進轉(zhuǎn)移。本研究揭示了 LINC02167 通過 m5C 修飾促進 ERK/MAPK 通路和結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的新機制,突顯了其作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療有前景的治療靶點的潛力。

背景知識

01

結(jié)直腸癌(CRC)是全球第三常見的惡性腫瘤,也是癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。在確診時,20%至25%的結(jié)直腸癌患者已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,而在疾病進展過程中,近半數(shù)患者會發(fā)展為轉(zhuǎn)移性疾病。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的五年生存率低于15%,而局限性疾病的五年生存率則超過90%。這種生存結(jié)果的巨大差異凸顯了闡明轉(zhuǎn)移機制和尋找新的治療靶點以改善晚期結(jié)直腸癌患者預(yù)后的迫切需求。

長鏈非編碼 RNA(lncRNAs)已成為癌癥生物學(xué)中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,通過表觀遺傳修飾以及轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控驅(qū)動腫瘤轉(zhuǎn)移。在結(jié)直腸癌(CRC)中,lncRNAs 常通過與 RNA 結(jié)合蛋白相互作用來促進轉(zhuǎn)移,從而調(diào)節(jié)下游基因表達(dá)和信號通路。LOC101928222 通過穩(wěn)定 HMGCS2 mRNA 并增強膽固醇生物合成來促進腫瘤進展。這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了進一步探索 lncRNAs 在 CRC 轉(zhuǎn)移中的獨特作用和調(diào)控機制的必要性。

LINC02167在體內(nèi)外均促進結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移

02

為了探究長鏈非編碼 RNA LINC02167 在結(jié)直腸癌細(xì)胞中的功能影響及具體機制,研究人員首先通過實時定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(qRT-PCR)分析了其在不同結(jié)直腸癌細(xì)胞系中的表達(dá)水平。結(jié)果表明,與正常人結(jié)腸直腸上皮細(xì)胞(NCM460)相比,LINC02167 在 HCT116、SW480、DLD1、SW620、RKO、CaCO2 和 LoVo 結(jié)直腸癌細(xì)胞中上調(diào)。研究人員還進行了熒光原位雜交(FISH)染色,結(jié)果顯示 LINC02167 在結(jié)直腸癌細(xì)胞中主要定位于細(xì)胞質(zhì)。這一發(fā)現(xiàn)通過細(xì)胞分組 qPCR 和亞細(xì)胞 RNA 分析得到了進一步證實。

LINC02167 在體外和體內(nèi)均促進結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移

在這些細(xì)胞系中,LINC02167 在 SW480 和 HCT116 細(xì)胞中的表達(dá)量高,而 LoVo 細(xì)胞中的表達(dá)量相對較低。為了闡明其生物學(xué)作用,研究人員設(shè)計了兩種 siRNA(si-LINC02167#1 和 si-LINC02167#2)、一種 shRNA(sh-LINC02167)以及一個過表達(dá)質(zhì)粒(LINC02167)。通過 qRT-PCR 對 SW480 和 HCT116 細(xì)胞中的敲低實驗以及 LoVo 細(xì)胞中的過表達(dá)實驗進行了驗證。遷移和傷口愈合實驗表明,LINC02167 敲低抑制了 HCT116 和 SW480 細(xì)胞的遷移和侵襲能力。相反,LINC02167 的過表達(dá)增強了 LoVo 細(xì)胞的遷移和侵襲能力。這些發(fā)現(xiàn)表明,LINC02167 在體外促進結(jié)直腸癌細(xì)胞的遷移和侵襲,突顯了其在結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵作用。

為了進一步驗證 LINC02167 在結(jié)直腸癌(CRC)轉(zhuǎn)移中的作用,研究人員建立了裸鼠肝轉(zhuǎn)移模型,并使用 HCT116 細(xì)胞進行了體內(nèi)實驗。結(jié)果表明 LINC02167 敲低抑制了裸鼠肝轉(zhuǎn)移灶的形成。這些結(jié)果表明 LINC02167 可能在體內(nèi)促進 CRC 細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。