讓化療藥“長眼睛”!南京醫(yī)科大學(xué)研發(fā)食管鱗癌靶向藥物精遞送系統(tǒng)
文章來源:轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)發(fā)布日期:2025-05-14瀏覽次數(shù):32 本研究中,研究人員報(bào)道了木犀草素(LUT)與紫杉醇(PTX)的組合在食管鱗狀細(xì)胞癌(ESCC)治療中表現(xiàn)出的協(xié)同作用,同時(shí)還能減輕紫杉醇引起的肝毒性;EA2 適配體具有出色的特異性和強(qiáng)親和力而被識(shí)別。體外和體內(nèi)研究結(jié)果證實(shí),納米載體增強(qiáng)了紫杉醇和木犀草素的協(xié)同抑制作用。尤其是,EA2-PSL-PTX/LUT 激活腫瘤微環(huán)境,促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟和 T 細(xì)胞浸潤。并且通過減少髓源性抑制細(xì)胞和調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞的積累,重塑了免疫抑制微環(huán)境。本研究為食管鱗狀細(xì)胞癌(ESCC)靶向治療中聯(lián)合化療藥物的精遞送提供了一種策略。
研究背景
01
食管癌是一種主要的胃腸道惡性腫瘤,在全球惡性腫瘤的發(fā)病率中排名第 11 位,在死亡率中排名第 7 位。值得注意的是,中國的發(fā)病率高,占癌癥相關(guān)死亡人數(shù)的 9.9%。在中國,超過 90% 的食管癌病例為食管鱗狀細(xì)胞癌(ESCC),其特點(diǎn)是進(jìn)展隱匿、惡性程度高、侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差。盡管早期診斷和治療使 ESCC 的發(fā)病率有所下降,但總體五年生存率仍較低,為 20.9% - 30.3%?;煂τ谥委熗砥诤娃D(zhuǎn)移性 ESCC 至關(guān)重要,紫杉醇是關(guān)鍵的治療藥物。然而,有效的臨床應(yīng)用仍受到阻礙。紫杉醇的低溶解性導(dǎo)致膜轉(zhuǎn)運(yùn)不足、血液清除迅速以及生物利用度低。此外,由于其對腫瘤的靶向性有限,需要使用更高劑量,從而導(dǎo)致非特異性結(jié)合和難以忍受的細(xì)胞毒性。反復(fù)化療還會(huì)引發(fā)宿主反應(yīng),從而形成有利于腫瘤生長的微環(huán)境,促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移和多藥耐藥性。此外,紫杉醇及其代謝產(chǎn)物還會(huì)導(dǎo)致肝毒性。這些挑戰(zhàn)降低了整體療效,并導(dǎo)致食管鱗狀細(xì)胞癌治療失敗。因此,解決單藥化療的局限性至關(guān)重要。
EA2-PSL-PTX/LUT 通過重塑免疫抑制性腫瘤微環(huán)境抑制腫瘤生長
02
研究人員研究了 EA2-PSL-PTX/LUT 是否通過改變免疫抑制性腫瘤微環(huán)境來抑制腫瘤生長。研究人員在 PBMCs 接種的 KYSE-150 腫瘤荷瘤小鼠模型中評(píng)估了 EA2-PSL-PTX/LUT 重建食管鱗狀細(xì)胞癌腫瘤內(nèi)免疫抑制微環(huán)境的能力。PTX 和 LUT 聯(lián)合用藥以及 EA2-PSL-PTX/LUT 均抑制腫瘤生長。EA2-PSL-PTX/LUT 組表現(xiàn)出強(qiáng)的抗腫瘤效果,這與裸鼠模型中觀察到的抗腫瘤活性優(yōu)勢一致。
免疫抑制性腫瘤微環(huán)境有可能削弱治療效果。因此,研究人員分析了腫瘤中的免疫抑制細(xì)胞。在 PBS 組中觀察到 MDSCs 的比例升高。EA2-PSL-PTX/LUT 治療阻止了 MDSCs 的浸潤。此外,流式細(xì)胞術(shù)數(shù)據(jù)顯示,EA2-PSL-PTX/LUT 減少了 Tregs 的數(shù)量。TAMs 是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞吞噬作用的主要執(zhí)行者。因此,研究人員進(jìn)一步明確了治療后腫瘤中 M1 型(CD86)和 M2 型(CD206)TAMs 的表達(dá)情況。流式細(xì)胞術(shù)數(shù)據(jù)顯示,與 PBS 或游離 PTX 和 LUT 治療的腫瘤相比,EA2-PSL-PTX/LUT 治療的腫瘤中 CD86? 細(xì)胞的比例增加,而 CD206? 細(xì)胞的比例則降低。這些發(fā)現(xiàn)表明,EA2-PSL-PTX/LUT 促進(jìn)了 TAMs 向 M1 型極化。這些結(jié)果共同表明,EA2-PSL-PTX/LUT 治療逆轉(zhuǎn)了免疫抑制性腫瘤微環(huán)境。
EA2-PSL-PTX/LUT 重塑了免疫抑制性腫瘤微環(huán)境
結(jié)論
03
本研究結(jié)果證實(shí)了假設(shè),即 pH 響應(yīng)型和適配體修飾的多功能脂質(zhì)體作為納米載體在精確遞送用于食管鱗狀細(xì)胞癌靶向治療的聯(lián)合化療藥物方面具有相當(dāng)大的潛力。