讓化療藥“長眼睛”！南京醫(yī)科大學研發(fā)食管鱗癌靶向藥物精遞送系統(tǒng)
文章來源：轉化醫(yī)學網發(fā)布日期：2025-05-12瀏覽次數(shù)：27 本研究中，研究人員報道了木犀草素（LUT）與紫杉醇（PTX）的組合在食管鱗狀細胞癌（ESCC）治療中表現(xiàn)出的協(xié)同作用，同時還能減輕紫杉醇引起的肝毒性；EA2 適配體具有出色的特異性和強親和力而被識別。體外和體內研究結果證實，納米載體增強了紫杉醇和木犀草素的協(xié)同抑制作用。尤其是，EA2-PSL-PTX/LUT 激活腫瘤微環(huán)境，促進樹突狀細胞成熟和 T 細胞浸潤。并且通過減少髓源性抑制細胞和調節(jié)性 T 細胞的積累，重塑了免疫抑制微環(huán)境。本研究為食管鱗狀細胞癌（ESCC）靶向治療中聯(lián)合化療藥物的精遞送提供了一種策略。
研究背景
01
食管癌是一種主要的胃腸道惡性腫瘤，在全球惡性腫瘤的發(fā)病率中排名第 11 位，在死亡率中排名第 7 位。值得注意的是，中國的發(fā)病率高，占癌癥相關死亡人數(shù)的 9.9%。在中國，超過 90% 的食管癌病例為食管鱗狀細胞癌（ESCC），其特點是進展隱匿、惡性程度高、侵襲性強、預后差。盡管早期診斷和治療使 ESCC 的發(fā)病率有所下降，但總體五年生存率仍較低，為 20.9% - 30.3%?；煂τ谥委熗砥诤娃D移性 ESCC 至關重要，紫杉醇是關鍵的治療藥物。然而，有效的臨床應用仍受到阻礙。紫杉醇的低溶解性導致膜轉運不足、血液清除迅速以及生物利用度低。此外，由于其對腫瘤的靶向性有限，需要使用更高劑量，從而導致非特異性結合和難以忍受的細胞毒性。反復化療還會引發(fā)宿主反應，從而形成有利于腫瘤生長的微環(huán)境，促進腫瘤轉移和多藥耐藥性。此外，紫杉醇及其代謝產物還會導致肝毒性。這些挑戰(zhàn)降低了整體療效，并導致食管鱗狀細胞癌治療失敗。因此，解決單藥化療的局限性至關重要。
EA2-PSL-PTX/LUT 通過重塑免疫抑制性腫瘤微環(huán)境抑制腫瘤生長
02
研究人員研究了 EA2-PSL-PTX/LUT 是否通過改變免疫抑制性腫瘤微環(huán)境來抑制腫瘤生長。研究人員在 PBMCs 接種的 KYSE-150 腫瘤荷瘤小鼠模型中評估了 EA2-PSL-PTX/LUT 重建食管鱗狀細胞癌腫瘤內免疫抑制微環(huán)境的能力。PTX 和 LUT 聯(lián)合用藥以及 EA2-PSL-PTX/LUT 均抑制腫瘤生長。EA2-PSL-PTX/LUT 組表現(xiàn)出強的抗腫瘤效果，這與裸鼠模型中觀察到的抗腫瘤活性優(yōu)勢一致。
免疫抑制性腫瘤微環(huán)境有可能削弱治療效果。因此，研究人員分析了腫瘤中的免疫抑制細胞。在 PBS 組中觀察到 MDSCs 的比例升高。EA2-PSL-PTX/LUT 治療阻止了 MDSCs 的浸潤。此外，流式細胞術數(shù)據(jù)顯示，EA2-PSL-PTX/LUT 減少了 Tregs 的數(shù)量。TAMs 是誘導腫瘤細胞吞噬作用的主要執(zhí)行者。因此，研究人員進一步明確了治療后腫瘤中 M1 型（CD86）和 M2 型（CD206）TAMs 的表達情況。流式細胞術數(shù)據(jù)顯示，與 PBS 或游離 PTX 和 LUT 治療的腫瘤相比，EA2-PSL-PTX/LUT 治療的腫瘤中 CD86? 細胞的比例增加，而 CD206? 細胞的比例則降低。這些發(fā)現(xiàn)表明，EA2-PSL-PTX/LUT 促進了 TAMs 向 M1 型極化。這些結果共同表明，EA2-PSL-PTX/LUT 治療逆轉了免疫抑制性腫瘤微環(huán)境。
EA2-PSL-PTX/LUT 重塑了免疫抑制性腫瘤微環(huán)境
結論
03
本研究結果證實了假設，即 pH 響應型和適配體修飾的多功能脂質體作為納米載體在精確遞送用于食管鱗狀細胞癌靶向治療的聯(lián)合化療藥物方面具有相當大的潛力。
